特发性癫痫常识
特发性癫痫亦称原发性癫痫，在这类病人的脑部并无可以导致症状的结构变化或代谢性疾病表现，目前认为其致病因素与遗传因素有较密切的关系，或有家族性出现的倾向。国内外大量的癫痫家系和流行病学调查发现，普通人群的癫痫患病率为0．5％～1％，原发性癫痫的亲属癫痫患病率为19．8％，个别高达69％，继发性癫痫的阳性家族史为1％～4．5％。癫痫通过何种方式进行遗传，部分学者提出多基因遗传的观点，认为致病基因的作用必须在许多基因积累效应共同作用的基础上发病，且与外界环境因素关系密切，即癫痫发病既受遗传因素的影响，又与许多促发因素有关。国内张葆樽的有关研究认为父母近亲、发热惊厥家族史、精神分裂及偏头痛家族史都有较高的癫痫发病率，且一般不表现为显性或隐性遗传。另外在临床中也有许多和先天性中枢神经系统疾病或心脏畸形合并癫痫的病例，如结节性硬化、神经纤维瘤、家族性黑朦性痴呆、异染性脑白质营养不良等并不符合任何一种孟德尔遗传，因而应归于多基因遗传。随着科学技术的进步，人们对癫痫遗传因素的认识逐渐深入，较近发现了部分引起原发性癫痫的基因突变，这些基因所编码的均为钾或钠离子通道蛋白亚基，因而有人也称这种原发性癫痫为通道病。人类遗传的主要方式包括单基因、多基因、染色体和线粒体等，这些遗传方式的突变或畸变均可导致癫痫的发生。
1．癫痫的单基因遗传
单基因遗传又称孟德尔遗传，是指某种遗传性状或遗传病的遗传主要受一对等位基因的控制而传递给下一代。根据遗传方式的不同，可以分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和性连锁遗传三大类，目前仅有少部分癫痫是以此种方式进行遗传的。(1)常染色体显性遗传
①良性家族性新生儿惊厥(BFNC)是一种常染色体显性遗传的原发性癫痫，临床较少见，它以非诱发性部分性惊厥或阵挛性大发作为特点，多在出生后2～3天发作，临床表现为强直性阵挛和呼吸暂停性发作，而后出现凝视和眨眼等眼征以及自动症等，脑电图检查有全面波幅降低、慢波和棘波等，其改变在几周或数月后消失，儿童期后基本正常。大多数病例发育及预后良好，但有10％左右的患儿以后可能继续有癫痫发作，常因听觉或情感刺激而诱发。遗传连锁分析和定位克隆研究结果表明，BFNC是由染色体20q13．3位点上的电压门控性钾通道基因KCN02或8q 24位点上的KCN03突变所致。
②伴发热惊厥的全身性癫痫(GEFS)是另一种常染色体显性遗传的原发性全身性癫痫，约占6岁以下儿童癫痫发病率的3％，有多种发作形式，主要表现为婴儿期热性惊厥和6岁以后的强直性阵挛发作。GEFS具有遗传异质性和表型异质性，连锁分析结果显示有2今与它相关的基因，分别定位在8号染色体(8q)和19号染色体(19q13．1)上，Wallace等通过一个较大的家系基因连锁分析发现SCNTB基因突变是引起GEFS的原因之一。
③常染色体显性夜发性额叶癫痫(ADNFLE)是一种常染色体显性遗传的原发性部分性癫痫，以短暂性运动性夜间发作为特征，多在入睡后不久或醒来之前的浅睡眠状态下短暂性发作，邓分病人可继续全身性发作，常有发作先兆。发病以儿童为多，成人也可发病，发作时病人往往清醒，只有少数病人有感觉丧失，因此往往被误诊为梦魇、夜惊、歇斯底里、睡瘫、发作性夜间肌张力障碍和癔病等。该病为常染色体显性遗传伴不完全外显，外显率为70％，致病基因定位于染色体20q13．3位点，为烟碱型乙酰胆碱受体α4亚基基因(CHRNA4)突变，导致苯丙氨酸取代丝氨酸，从而引起ADNFLE。随后在挪威家系中发现三个碱基对插入突变而增加一个新的氨基酸也与本病有关，神经烟碱样乙酰胆碱受体由4个单体组成，这4个单体则由11个亚单位的不同组合而形成，CHRNA4亚单位的钾离子通道弥散性降低，使得膜电位不稳定，学者们普遍认为神经烟碱样乙酰胆碱受体主要分布在突触前受体上，其功能障碍可能导致抑制性神经递质的异常释放而诱发癫痫。
④良性家族性婴儿惊厥(BFIC)为一种原发性部分性癫痫，呈常染色体显性遗传，通常在出生后4～8个月出现丛集性部分忖发作，病灶位于顶枕区，通过对意大利的5个家系连锁分析结果发现基因定位于染色体16q位点，提示BFIC也存在遗传异质性。
⑤家族性颞叶癫痫为常染色体显性遗传的部分性癫痫，其基因位于染色体lOq22-24上，候选基因可能为61和02肾上腺素能受体、谷氨酸脱氢酶及钙—钙调蛋白激酶亚基基因等。
(2)常染色体隐性遗传
①北方癫痫综合征(NES)是一种常染色体隐性遗传的儿童期疾病，伴有精神发育迟滞，首先在芬兰北部发现，发病年龄5—10岁，表现为强直一阵挛性发作和复杂部分性发作，在青春期以后大部分发作可缓解。连锁分析结果发现，基因位点在染色体8q上，致病基因为组织蛋白酶B，另外1个候选基因可能为Gene3(人鸟苷酸激酶相关蛋白GKAP的同源物)。
②Unverricht-lundborg型进行性肌阵挛(EPM1)，在芬兰比较多见，呈常染色体隐性遗传，6～18岁发病，表现为自发的对刺激较为敏感的肌阵挛和全身强直—阵挛性发作，随着病情的发展在疾病后期可有共济失调、构音障碍和痴呆。脑电图(EEG)在光刺激时出现4～6Hz的双侧尖波和复性棘波发放，尸检可发现脑广泛变性、不伴有包涵物，连锁分析结果发现，EPMl基因定位于染色体2lq22．3，定位克隆发现其为编码cystatinB(半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一个成员)的基因。
③Lafora型进行性肌阵挛(EPIVl2)，1911年由Lafora首先报道，也呈现常染色体隐性遗传，表现为刺激敏感性肌阵挛和全身强直—阵挛性发作，其特点是在脑、心脏、肌肉和肝脏细胞中存在
Lafora小体。EPM2基因EP2A定位于染色体6q 23-25，编码10—forin，一种蛋白酪氨酸磷酸酶。
④神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)，又称少年型家族性黑朦性痴呆，4～10岁起病，表现为进行性中心视力减退至失明，EEG为慢波背景上的阵发放电，病变特征为溶酶体内大量脂褐素堆积，尿沉渣聚异戊二烯测定可帮助检出。依据发病年龄的不同，可分为不同亚型：婴儿型(LINCL)，其基因为CLN2，位于llPl5，编码一种胃酶抑素不敏感型的溶酶体肽；青春期较常见的是NCL亚型，基因为LN3，定位于染色体16q12．1，其编码的蛋白质功能U前尚不清楚。
⑤脑苷脂沉积病Ⅲ型(GaucherdiseasetypeⅢ)，仅少年型出现进行性肌阵挛性癫痫，表现为严重的肌阵挛，眼球水平运动障碍及核上性凝视麻痹，伴有小脑症状、全身或部分性发作以及不同程度的痴呆。EEG表现为弥漫性6—10Hz的复性棘慢波和节律性尖波，6～10Hz光刺激可诱发放电和肌阵挛反应。突变基因位于染色体1q21，编码葡萄脑苷酶。
其他如I型和Ⅱ型唾液酸沉积症(Sialidsis l andⅡ)，突变基因位于染色体6q21．3，编码。—唾液酸酶：无脑回畸形，大多数病例是由于染色体17P13．3位点上的LISI基因缺失所致，LISl编
码血小板激活因子乙酰水解酶的一个亚基；维生素B6依赖症是由于染色体2q31位点上谷氨酸脱羧酶(GAD)基因缺乏所致；生物素酶缺乏症，基因位于染色体3P25，候选基因为γ—氨基丁酸(GA-BA)转运体。
(3)性连锁遗传：性连锁遗传分为X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传和Y连锁遗传，下面简单介绍几种引起癫痫发作的X连锁显性遗传疾病。
①双侧脑室结节状异位症(Bilateral periventricularnodulcar heterotopia)，为X连锁显性遗传，在脑室室管膜下有分化成熟的神经元和胶质细胞形成的结节，基因位于染色体Xq28，候选基因为细胞黏附分子(LICAM)和GABA受体α3亚基。
②X连锁无脑回畸形，呈X连锁显性遗传，突变基因为Dou—blecortin，位于染色体Xq22．3-23，其编码的蛋白质参与神经元迁移的诱导及信号转导过程。
2．癫痫的染色体畸变遗传
染色体畸变指染色体数目异常和染色体结构异常，染色体数目异常包括整倍体变异、非整倍体变异(单体型、三体型和多体型)、复合非整倍体变异和嵌合体，染色体结构异常表现为缺失、倒位、重复、插入、易位、等臂染色体、环形染色体和双着丝粒染色体等。上述染色体数目和结构异常均可导致临床各种综合征的发生，其中部分综合征可有癫痫发作。如脆性x染色体综合征是由于染色体Xq27．3区域FMRl基因中CGG三核苷酸重复扩展所致，临床表现为大耳、大下颌、睾丸肿大、语言障碍、智力低下和多动等，其中25％的病人可有癫痫发作；Angelman综合征临床主要表现为智力低下、特殊的畸形、小脑共济失调和特殊反射性肢体运动等，90％以上的病人在3岁以后有癫痫发作，可见高热惊厥、婴儿痉挛、不典型失神、失张力性发作及肌阵挛发作等多种形式，其遗传机制也是多样的，70％的病人是由于染色体15qll—13部分缺失所致，其他少见的原因有印迹突变(15qll—13位点上的甲基化模式不正常)和蛋白连接酶基因(UBE3A)的点突变等；Down综合征是由于21号染色体三体所致，其中5％一10％的病人可出现癫痫发作，染色体13、18或22三体的病人25％一50％将会出现癫痫发作。LwolfHirschhom综合征为染色体4P部分缺失，有70％左右的病人出现癫痫发作。
